中科普瑞昇提供全面JAK抑制剂评价体系

发布日期:2021-01-20  浏览次数:676

   JAK抑制剂主要用于治疗血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等疾病,放眼全球和国内,JAK抑制剂尤其是第二代JAK抑制剂的研发处于火热阶段,其中最关键的环节是如何精准、高效筛选出高选择性的JAK抑制剂。为此,中科普瑞昇开发了JAK抑制剂的全面评价体系,包括Ba/F3激酶靶点工程细胞株、基于ELISA, Phosho-Flow,AlphaELISA检测的全血/细胞系/T细胞分化等评价平台,帮助客户提高新药研发准确率和效率。

关于JAK激酶JAK-STAT信号通路

JAK家族

   Janus Kinase(JAK)是一类胞内非受体酪氨酸激酶,JAK家族4个成员:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2JAK1、JAK2和TYK2广泛存在于人体,而JAK3主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞和免疫细胞中。

   当刺激因子与相应受体结合后,引起受体发生聚化,使得与受体偶联的JAK激酶相互靠近,催化受体上的Tyr残基发生磷酸化,进一步招募周围STAT蛋白,继而JAK激酶催化结合在受体上的STAT发生磷酸化并激活,最后以二聚体的形式转移至细胞核内,调控相应的靶基因转录和表达(1)。

1. JAK激酶简介

(图片来源:左图来源于参考资料[1])


JAK-STAT信号通路

   JAK激酶与信号转导及转录激活蛋白(Singal transducers and activators of transcription, STAT)之间的相互作用在细胞因子、激素及趋化因子等受体信号通路中发挥着重要作用,如白介素、干扰素和集落刺激因子等。因此,JAK-STAT信号通路功能广泛,参与细胞的增殖、分化以及免疫调节等诸多重要的生物学过程(2),但JAK激酶过度活化会导致炎症等疾病的发生。

2. JAK-STAT通路参与的细胞各种生物学过程

(图片来源:参考资料[2])


JAK抑制剂研发趋势

   作为药物靶点开发以来,JAK已经走过了近30年的风雨历程,成为炎症、自身免疫病、癌症等领域的热门靶点,如3所示。JAK抑制剂除了在类风湿关节炎中疗效突出外,还有多种适应症被批或处于临床研究阶段,包括:骨髓增生性肿瘤、移植物抗宿主病、银屑病关节炎、炎症性肠病、红斑狼疮和强直脊柱炎等。

图3. JAK不同亚型分布及相应抑制剂

(图片来源:参考资料[1])


中科普瑞昇为客户提供全面JAK评价体系,部分细胞验证数据如下:

1、Ba/F3-TEL-JAK1细胞增殖实验数据


2、Ba/F3-EPOR-JAK2-V617F细胞增殖及体内药效实验数据


3、Ba/F3-FL-TYK2(全长序列)试验数据对比


左图:BMS发表文章中使用HTRF 检测BMS-986165和TYK2-JH2的结合能力;

右图:使用中科普瑞昇构建的Ba/F3-FL-TYK2(JH1 JH2)细胞可以直接检测BMS-986165等变构剂对细胞增殖的抑制活性。


资料参考:

[1]SCHWARTZ D M, KANNO Y, VILLARINO A, et al. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases [J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2017, 16(12): 843-62.

[2]官网公开信息


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